グラビオラとは

グラビオラは、高さ5～6m程度の小さな直立した常緑樹で、大きくて光沢のある深緑色の葉が特徴的です。アマゾン一帯を含む南米と北米の熱帯性気候の地域に自生しています。大きさが15～22cm程度で白い果肉を持つ黄緑色の実は食べることができます。この果実は熱帯地方の市場では｢グアナバーナ｣とか｢ブラジリアンチェリモーヤ｣の名前で売られていて、少し酸味が強いのでそのまま食べられることはありませんが、ジュースやシャーベットにするには最適です。

グラビオラの民間伝承的薬効

グラビオラは、樹皮、葉、根、実、種などそのすべての部位が熱帯地方の自然医療では利用されていて、それぞれの部位によって薬効や利用法が異なります。一般的に、実と実からから絞り出したジュースは虫下しや熱さまし、産後の母乳分泌促進、下痢や赤痢のアストリンゼントとして用いられています。種は潰されて、体内外の寄生虫駆除に利用されます。グラビオラの樹皮と葉そして根には、鎮静効果や痙攣抑制効果、血圧低下作用があると考えられていて、お茶にして様々な不調に用いられます。

南米各地でのグラビオラ利用法

ハーブ医療におけるグラビオラの利用には長く深い歴史があり、またその民間伝承的利用法は長年に渡り記録されてきています(1)。ペルーのアンデス地方ではグラビオラの樹皮、根、葉が糖尿病に、或いは鎮静効果や痙攣抑制効果があるとして利用されています(2)。ギヤナの原住民達は、葉や樹皮から作ったお茶を鎮静剤や強心剤として利用しています(3)。ブラジルアマゾンでは、葉から作ったお茶が肝臓の疾患に利用されていて(4)、葉から抽出したオイルと未だ熟していない実にオリーブオイルを混ぜて、神経痛やリューマチ、関節炎などの塗り薬として用いられています(5)。ジャマイカやハイチ、そして西インド諸島では、実と実から絞り出したジュースが熱さまし、虫下し、産後の母乳分泌促進や下痢に、樹皮と葉が鎮静剤や痙攣抑止剤として或いは動悸、咳、流感、難産、喘息、無気力、高血圧、虫下しなどの目的で利用されています(6)-(8)。

グラビオラに関する研究

グラビオラの研究の歴史は長く、1940年代にまで遡ります。その為、グラビオラには多くの活性成分や植物化学成分が発見されています。また、自然医療でのグラビオラの用途の多くは科学的研究によりその有効性が立証されています。グラビオラに関する初期の研究は1941年～1962年の間に実施されたもので、グラビオラの葉と樹皮には血圧低下作用、血管拡張作用、痙攣抑制作用、筋肉リラックス作用などがあることが異なった研究者による複数の動物実験により立証されています(9)(10)。グラビオラの葉の持つ血圧低下作用については1991年に行われたネズミを用いた実験でその有効性が再度確認されています(11)。また、グラビオラの葉、実、樹皮、幹、種から抽出したエッセンスが、いくつもの病原体に対し有効であることが(12)(13)(14)、また樹皮には抗菌作用があることが、数年間に渡り生体外条件で行われた複数の実験で実証されています。グラビオラの種については1991年の研究でその抗寄生虫性が(16)、また1990年と1993年に発表された2つの研究では、葉から抽出されたエキスがマラリアに対し有効であることが実証されています(17)(18)。また、1940年初めに行われたグラビオラの葉、根、種に関する研究では、それぞれの殺虫作用が、特に種については強い殺虫効果があることが実証されています(20)。

グラビオラの抗癌特性

近年行われた多くの研究の成果として、グラビオラの葉、種、幹に含有されている有効な植物化学成分に、複数種の癌細胞に対する細胞毒性があることがわかってきました。
1976年にアメリカ癌研究所により実施された植物審査プログラムでは、グラビオラの葉と幹が癌細胞に対し有効な細胞毒性を持っていることが示され、現在も引き続き研究が行われています(21)。一方、グラビオラに関する研究の多くはアノナセオス・アセトゲニン(annonaceous acetogenins)と呼ばれる植物化学成分にフォーカスされている。アノナセオス・アセトゲニンの持つ強力な抗癌、殺虫、予防薬特性についてはこれまでに複数の研究機関によりリポートされ、特許も取得されている。この植物化学成分は、グラビオラの葉、樹皮、小枝の細胞に含有されていて、強力な抗癌・殺虫特性があることが分っている。
近年行われた3つの研究所によるリサーチの結果、アセトゲニンには癌細胞も含めた幾つかの有機体からのミトコンドリアル・エレクトロン・トランスポート・システムにおけるComplex Iの優れた抑制因子であることが確認されている。幾つかのアノナ種の植物に関するリサーチでは、多くの究極的に強力なアセトゲニンが見つかっていて、多くの場合10-9ug/mlレベルのED50を伴った細胞毒性を持っている。
グラビオラを含むアノナ種の植物から発見されている活性成分については、パールデュー大学によりアメリカ予防衛生研究所の抗エイズ審査プログラムへ提出され、研究が進められている。これまでのところ、このリサーチを通じ、アセトゲニンの持つ抗癌や殺虫特性に関するところで少なくとも9つの米国或いは国際特許がパールデュー大学或いはそのスタッフにより正式に提出されている。
3つの研究グループにより、グラビオラの葉や種、幹に含まれる、著しい抗癌特性や癌細胞に対する細胞毒性を持つ植物化学成分が抽出され、その研究成果に関する8つの臨床リポートが公表されています(22)-(29)。その内の一つの研究では、グラビオラから抽出された有効成分の一つが大腸腺癌細胞に対して、アドリアミシン（化学療法薬の一つ）の実に10,000倍という強力な細胞毒性を持っていることが実証されています。グラビオラに関する癌研究は今現在も継続されていて、1998年には新たに4つの研究リポートが公表され、最も強力に作用する抗癌特性や癌細胞に対する細胞毒性を持つとされる特定の植物化学成分につき更に絞り込みがなされています。
アノナセオス・アセトゲニン(Annonaceous acetogenins)の含有についてはアネノセアエ科の植物にしか発見されていない。アセナセオス・アセトゲニンには抗癌、虫下し、殺虫、抗原生動物、抗菌作用があることが確認されているが、特に強力な抗癌特性をもたらす植物化学成分として注目度が高い。この活性成分を利用した形での新しい化学療法薬の開発を目指し、複数の研究グループにより様々な試みが行われている。
この植物化学成分については、1999年発行の"The Journal of Natural Products"誌で、｢アノナセオウス・アセトゲニンは、アノナセアエ科植物にのみ含有が確認されている抗癌、殺虫特性をもつ前途有望な活性成分である。化学的には、長い原始連鎖を含む脂肪酸で、生物学的には、ミトコンドリアのComplex Iの抑制と癌細胞の原形質膜のNADH酸化酵素の抑制を通じATPレベルを消耗させるなど、強力な体制物作用を示す。このように、アノナセオウス・アセトゲニンはATPにより駆動される抵抗メカニズムの阻害をする。｣と紹介している。
Skaggs Scientific Report 1997-1998によると、｢特に、隣接ビステトラハイドロフラン(THF)リングを伴ったアノナセオス・アセトゲニンは、著しい細胞毒、抗腫瘍、抗マラリア、免疫抑制、殺虫等の特性を持つ。これら脂肪酸派生物質は、類似した炭素骨格構造を持し、元来、その著しい多様性は主に、その様々な立体的酸素機能の比較的或いは絶対的な配置に由来する。｣と述べている。
パールデュー大学は、アノナセオス・アセトゲニンに関する研究に積極的で、その多くはアメリカ国立癌研究所かアメリカ予防衛生研究所からの資金的な支援を受けている。Recent Advances in Annonaceous Acetogeninsでは｢アノナセオス・アセトゲニンは、ラクトンを構成するC-2において2プロパノルユニットにより連結されたC32或いはC34の長い原始連鎖脂肪酸により構成された蝋のような物質で、アノナセオス・アセトゲニンは、アノナセアエ科の幾つかの植物にのみ含有が確認されている成分である。抗癌、免疫抑制、殺虫、抗原生動物、虫下し、抗菌、作用因としての幅広い特性は、世界レベルで関心を集めつつある。近年、我々はアノナセオス・アセトゲニンが選択的に癌細胞の成長を抑制し、アドリアミシン耐性を持つ癌細胞の成長をも抑制することを発表した。アセトゲニンの抽出に成功し、細胞毒性の調査を進めて行くにつれ、ほとんどのアセトゲニンがいくつかの固形癌細胞の中で高い効力を持つ一方、異なった構造タイプの範囲内での派生種や位置的な異性体の中には、例えば前立腺癌（PC-3)のようなある種の細胞において著しい選択性を示すということに気付いた。今や我々はアセトゲニンの主要な作用相については理解している。アセトゲニンは、ミトコンドリア内での酸化附燐酸反応を引き起こすComplex Iにおいて一つの必須酵素にあるNADH：ユビキノン・オキシドリダクターゼの強力な抑制因子である。最近の研究では、微生物によるブドウ糖脱水素酸素やComplex I無いのユビキノン触媒サイトに直接作用することも示されている。また、アセトゲニンは、癌細胞の原形質膜に特有のユビキノンに関連したNADH酸化酵素も抑制する。｣と述べられている。
1997年9月付けPurdue Newsでは、何種類かのアノナセオス・アセトゲニンは、｢抗癌剤に耐性を持ってしまった癌細胞を殺すことにおいて有効であるのみならず、かかる耐性を持った細胞を特に好むように思われる｣との記述がある。この情報が公表された後に行われたいくつかのインタビューにおいて、アノナの化学成分に関するパールデューによる研究の責任者の一人であるジェリー・マクラーリン博士は、｢化学療法を生き延びた癌細胞は、使用された抗がん剤だけでなく、全く関連のない他の種類の抗がん剤に対しても耐性を持ってしまう。"マルチドラッグレジスタンス(MDR)"とはこの現象を示すものである。｣と説明している。マクラーリン博士によると、その癌細胞自身が殺される前に、抗がん剤を細胞内から押し出す能力を持つ"P-グリコプロテインにより仲介されたポンプ"が発展する時、そのような耐性は少ない確率ではあるが、癌細胞の中で育まれる。一方、通常の細胞ではほとんどそのようなポンプは発達しない。｢もしこのようなポンプを持つことが有益なことであるならば、すべての細胞が持つであろう。しかし実際のところそうではない。｣｢人体の中で癌細胞がある一定の密度に増えると、おそらく2％程度の癌細胞はこのポンプを細胞内部に所有するようになる。しかし、この2％の癌細胞こそが最終的には成長し、抗がん剤に耐性を持つ癌細胞を増殖して行くことになる。｣　マクラーリン博士と彼の同僚の説明では、ある研究では、例えばペラパミルのような冠血管拡張剤や他の薬を大量に投与することで、このポンプを忙しくさせ続けることになり、結果的にポンプをバイパスする試みが行われているが、このやり方だと抗がん剤によっては、癌細胞に侵入し殺傷することのできるであろうが、一方では血圧低下等の致命的な副作用を催す恐れがある。
キャンサーレターズ6月号によると、アノナセオス・アセトゲニン・ブラタシン(Annonaceous acetogenin bullatacin)がアデノシン三燐酸分解酵素（ATP末端の燐酸基の加水分解を触媒する酵素で体内の主要なエネルギー運搬物質）の生産を阻害することにより、選択的に複数の抗がん剤に耐性を持つ癌細胞を殺したとするリポートがパールデューの研究グループにより発表された。マクラーリン博士は、｢複数の抗がん剤に耐性を持つ癌細胞は、ポンプを稼動させ、抗がん剤を細胞外に押し出すために多量のエネルギーを必要とする。ATP（三燐酸分解酵素）の生産を抑制することにより、我々は必然的にそのエネルギー源のプラグを抜いたことになる。｣と述べた。では、通常細胞に対するATPの影響は？｢通常の細胞や耐性の無い癌細胞は、ポンプを走らせる必要がないのでエネルギー消費量も少ないことから、この複合物からの影響を最小限にとどめることができる。｣｢耐性を持つ癌細胞はポンプを稼動させると同時に成長する為に余計にエネルギーを消費しているので、エネルギーを求めて自らを酷使している。我々がエネルギーの供給源を混乱状態に陥れると、その細胞は死んでしまう。｣
The Journal of Medicinal Chemistryの6月号でマクラーリン博士と彼の同僚は、強力なATP阻害因子と思われる、グラビオラにだけその含有が確認されている数種類を含むアノナ科植物の14種類の活性成分に関する研究について述べている。｢今回の研究では如何にしてこの作用を最大にするかが分ったので、複数の抗がん剤に対し耐性を持つ癌細胞を持つ動物での実験でどの活性成分を試みるかが明確になりつつある。｣幾つかの製薬会社がこの重要な植物とその植物化学成分の研究開発を進めて行く中で、新しい化学療法薬の開発を目指して行く一方、癌のリサーチは継続して行くことは明らかである。

【注釈】
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